數(shù)據(jù)可靠性作為GMP規(guī)范實(shí)施的基石之一，越來越受到監(jiān)管部門和企業(yè)重視，它并不是新產(chǎn)物，而是隨著監(jiān)管和行業(yè)發(fā)展成為了新的監(jiān)管趨勢(shì)。數(shù)據(jù)可靠性涉及企業(yè)生產(chǎn)、質(zhì)量、物料等等各部門，其中實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)可靠性是歷來的重點(diǎn)之一。2018年國家藥監(jiān)局GMP飛行檢查和跟蹤檢查公布的實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)可靠性缺陷，具體如下：
一、實(shí)驗(yàn)室管理不符合要求，部分?jǐn)?shù)據(jù)不真實(shí)
（一）西咪替丁原料藥紅外鑒別圖譜201706048批、201706055批和201704003批雷同；201706017批、201706015批雷同；201704024批、201704025批和201706037批雷同。
（二）部分檢驗(yàn)設(shè)備不能滿足現(xiàn)有產(chǎn)品檢驗(yàn)需要，紅外主機(jī)、HPLC主機(jī)硬盤損壞，數(shù)據(jù)無備份；GC配置偏低，未配置工作站，相應(yīng)圖譜記錄時(shí)間不真實(shí)，顯示為“1909年”。
（三）實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)空白但已簽名的原始檢驗(yàn)記錄。
二、企業(yè)上次跟蹤檢查嚴(yán)重缺陷部分內(nèi)容整改不到位
1.高效液相色譜儀工作站未實(shí)行三級(jí)權(quán)限管理，試驗(yàn)人員均使用管理員賬號(hào)登錄進(jìn)行操作；跟蹤審查日志未開啟；檢驗(yàn)數(shù)據(jù)未進(jìn)行備份；RH-FD-15平方真空冷凍干燥機(jī)參數(shù)控制系統(tǒng)未進(jìn)行權(quán)限設(shè)置，進(jìn)入機(jī)房人員均可隨意更改系統(tǒng)參數(shù)。
2.針對(duì)“成品檢驗(yàn)和穩(wěn)定性考察檢驗(yàn)的電腦系統(tǒng)時(shí)間多次修改”，企業(yè)采取的整改措施為不準(zhǔn)修改、加強(qiáng)培訓(xùn)管理。企業(yè)對(duì)該缺陷發(fā)生的原因分析不到位，未對(duì)修改系統(tǒng)時(shí)間后檢查的穩(wěn)定性考察數(shù)據(jù)進(jìn)行對(duì)比分析風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果，采取相應(yīng)的糾正預(yù)防措施進(jìn)行糾正。
三、計(jì)算機(jī)化分析儀器未建立人員登錄、使用、授權(quán)、取消、變更的程序。未規(guī)定質(zhì)量受權(quán)人（質(zhì)量負(fù)責(zé)人）、QC室主任和操作人員權(quán)限。缺少手動(dòng)積分、刪除數(shù)據(jù)、修改時(shí)間的控制措施。
四、數(shù)據(jù)管理不規(guī)范。計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)人員不明確自己的職責(zé)和權(quán)限，無相應(yīng)的使用和管理的培訓(xùn)，沒有建立數(shù)據(jù)備份與恢復(fù)的操作規(guī)程，未定期對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行備份。原子吸收光譜儀計(jì)算機(jī)系統(tǒng)無審計(jì)追蹤功能，未使用密碼來控制系統(tǒng)登錄；Agilent1200高效液相色譜儀，原藥材含量測定的圖譜手動(dòng)積分或者數(shù)據(jù)廢棄后操作人員沒有記錄過程，未經(jīng)主管批準(zhǔn)。
五、企業(yè)存在記錄不真實(shí)、選擇性使用電子數(shù)據(jù)等數(shù)據(jù)可靠性問題。
（一）企業(yè)擅自將枸櫞酸鐵銨維B1糖漿Ⅱ中防腐劑對(duì)羥基苯甲酸乙酯的投料量增加為批準(zhǔn)處方量的4倍，共涉及2017年1月至2018年3月生產(chǎn)的24批次產(chǎn)品，相關(guān)批次批生產(chǎn)記錄及物料發(fā)放領(lǐng)用等記錄不真實(shí)。如：批號(hào)為20170201的對(duì)羥基苯甲酸乙酯于2017年7月4日取樣90克，但在貨位卡無相應(yīng)記錄；對(duì)羥基苯甲酸乙酯物料進(jìn)出臺(tái)賬（2017年3月21日至4月24日）與乙醇貨位卡（2018年3月4日至29日）中兩位記錄人的簽名前后不一致。
（二）高效液相色譜儀（設(shè)備編號(hào)：C60015）系統(tǒng)使用日志顯示，該公司于2017年7月9日10:06:54、10:38:13、11:10:30、11:43:18、12:15:12、12:51:34、13:43:23進(jìn)行了七次進(jìn)針操作，用于測定對(duì)羥基苯甲酸乙酯的有關(guān)物質(zhì)項(xiàng)目。因10:38:13、11:43:18兩針的結(jié)果與預(yù)期不符，檢驗(yàn)員直接將該兩次結(jié)果遺棄而未進(jìn)行調(diào)查。
（三）紅外分光光度計(jì)（設(shè)備編號(hào)：C60055）操作員具有清除數(shù)據(jù)的權(quán)限；原子吸收分光光度計(jì)（設(shè)備編號(hào)：C60046）實(shí)驗(yàn)員具有刪除樣品的權(quán)限；Agilent高效液相色譜儀（編號(hào)：C60064）檢驗(yàn)員具有包括數(shù)據(jù)刪除和系統(tǒng)配置的修改在內(nèi)的“所有權(quán)限”。
六、數(shù)據(jù)可靠性不符合要求，關(guān)鍵記錄及數(shù)據(jù)未保存，生產(chǎn)及質(zhì)量控制無法溯源，文件記錄不規(guī)范。
（一）20151001批解郁安神顆粒無批生產(chǎn)記錄及檢驗(yàn)記錄，20160601批解郁安神顆粒缺少對(duì)應(yīng)批次中藥飲片、浸膏、中間體及成品檢驗(yàn)的HPLC色譜圖電子數(shù)據(jù)。
（二）部分輔助記錄（如中藥材留樣登記臺(tái)賬）未進(jìn)行歸檔；20160601、20171201批解郁安神顆粒生產(chǎn)記錄中均存在遮蓋原始數(shù)據(jù)修改記錄的情況。
（三）未建立計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)管理程序，未對(duì)計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)驗(yàn)證、關(guān)鍵數(shù)據(jù)管理、系統(tǒng)安全管理及清單管理等制定相關(guān)的管理規(guī)程。
（四）兩份相同版本號(hào)的《解郁安神顆粒中間體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)》（TS-QC-j001-02）規(guī)定的解郁安神浸膏檢測項(xiàng)目不同。
七、數(shù)據(jù)可靠性不符合要求，關(guān)鍵記錄存在信息不一致、未保存、無法溯源等情況。
（一）企業(yè)不保存《物料貨位卡》，在物料發(fā)放結(jié)束后銷毀，僅使用未受控的word電子文檔記錄；不保存生產(chǎn)車間設(shè)備使用日志。
（二）保胎靈（批號(hào)20150701）批生產(chǎn)記錄顯示批量為90萬片，但財(cái)務(wù)《記賬憑證》成本核算顯示該批次的批量為48萬片。
（三）采購自A公司的3批阿膠無供貨商隨貨同行單，且A公司自2015年以來對(duì)該企業(yè)開具的發(fā)票明細(xì)中無阿膠，企業(yè)相關(guān)批次阿膠采購情況不能溯源。
（四）實(shí)驗(yàn)室高效液相色譜儀的《儀器使用日志》每天使用一張記錄頁，且每張記錄頁僅記錄1-2條儀器使用信息，剩余部分留空，記錄不連續(xù)，存在潛在修改的可能性。
（五）除批生產(chǎn)記錄、檢驗(yàn)記錄外，其它的輔助記錄未受控發(fā)放；已作廢的文件無作廢標(biāo)識(shí)。
八、數(shù)據(jù)可靠性問題。
（一）未能提供檢驗(yàn)原始記錄。未能提供160201批女寶膠囊部分原藥材檢驗(yàn)原始記錄；未能提供150601批白芍（用于保胎靈生產(chǎn)）和140401批白芍（用于保胎靈、女寶膠囊生產(chǎn)）的檢驗(yàn)原始記錄；未能提供140401批和150701批阿膠（用于保胎靈、女寶膠囊生產(chǎn)）的檢驗(yàn)原始記錄；未能提供131101批穿山龍（用于接骨續(xù)筋片生產(chǎn)）和150901批焦檳榔委托檢驗(yàn)報(bào)告和委托檢驗(yàn)合同。
（二）檢驗(yàn)原始記錄中多次出現(xiàn)計(jì)算錯(cuò)誤。續(xù)斷（批號(hào)：151001、150601、180401），計(jì)算公式中未代入稀釋倍數(shù)，含量測定結(jié)果比實(shí)際結(jié)果減少了10倍。菟絲子（批號(hào)：151001），計(jì)算公式中稀釋倍數(shù)代錯(cuò)，含量測定結(jié)果比實(shí)際結(jié)果減少了10倍。桃仁（批號(hào)：150701），計(jì)算公式中稀釋倍數(shù)代錯(cuò)，含量測定結(jié)果比實(shí)際結(jié)果增加了2.5倍，標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定不得少于2.0%，原始記錄中錯(cuò)誤計(jì)算結(jié)果為4.3%，代入正確稀釋倍數(shù)計(jì)算結(jié)果為1.7%，實(shí)際檢驗(yàn)結(jié)果不合格。檢驗(yàn)人員、復(fù)核人員、化學(xué)實(shí)驗(yàn)室負(fù)責(zé)人均未能發(fā)現(xiàn)以上錯(cuò)誤。
（三）計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)人員權(quán)限設(shè)置不合理?；瘜W(xué)實(shí)驗(yàn)室電腦設(shè)立二級(jí)權(quán)限（管理員、分析員），用分析員帳號(hào)進(jìn)入電腦，電腦中所有文件（包括檢驗(yàn)原始數(shù)據(jù)文件）均可刪除，管理員可修改電腦系統(tǒng)時(shí)間。液相色譜儀軟件設(shè)立三級(jí)權(quán)限（管理員、分析員、操作員），分析員帳號(hào)未設(shè)立密碼，用分析員帳號(hào)進(jìn)入色譜軟件系統(tǒng)不能修改檢驗(yàn)方法和積分參數(shù)，用管理員（化驗(yàn)室主任）帳號(hào)進(jìn)入系統(tǒng)，可修改檢驗(yàn)方法和積分參數(shù)，但現(xiàn)場發(fā)現(xiàn)管理員不熟悉修改積分參數(shù)相關(guān)要求。調(diào)查發(fā)現(xiàn)自2017年起，液相色譜儀軟件管理員為該化驗(yàn)室主任，但該化驗(yàn)室主任于2018年4月21日才由倉庫主任調(diào)任現(xiàn)化驗(yàn)室主任?，F(xiàn)場查閱170601批酸棗仁電子圖譜，調(diào)閱的電子圖譜未能復(fù)原原始檢驗(yàn)記錄中的積分結(jié)果，積分參數(shù)經(jīng)反復(fù)覆蓋并且未保存。
九、實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)管理不規(guī)范。
（一）實(shí)驗(yàn)室未按照企業(yè)制定的《實(shí)驗(yàn)室原始數(shù)據(jù)的管理規(guī)定》對(duì)薄層色譜照片進(jìn)行電子數(shù)據(jù)管理，僅由實(shí)驗(yàn)員手機(jī)拍照后打印，原始電子照片未進(jìn)行統(tǒng)一存儲(chǔ)和備份。
（二）實(shí)驗(yàn)室大型精密儀器未達(dá)到三級(jí)權(quán)限管理要求：HPLC、GC、IR和AAS等儀器的計(jì)算機(jī)windows系統(tǒng)登錄均未設(shè)置分級(jí)權(quán)限，實(shí)驗(yàn)室QC主管xxx為HPLC、GC、AAS計(jì)算機(jī)管理員，采購部人員xxx為IR計(jì)算機(jī)管理員，且windows的刪除權(quán)限未被禁止，僅禁止了時(shí)間修改功能。實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)員均使用計(jì)算機(jī)管理員帳戶進(jìn)行儀器操作。
（三）HPLC（編號(hào)：JY-014）計(jì)算機(jī)中存在部分難以溯源文件，如存儲(chǔ)通道為G盤新建文件夾201文件夾中記錄有2016.3.4的進(jìn)樣數(shù)據(jù)（包括氨基比林對(duì)照1、2，咖啡因，溶劑，樣1-2），提示為酚氨咖敏顆粒，但電子數(shù)據(jù)無樣品名稱、批號(hào)等信息，且追溯儀器使用記錄未見登記、未出報(bào)告；如存儲(chǔ)通道為G盤成品半成品酚氨咖敏顆粒1600302成品馬來酸氯苯那敏的文件夾中包含“新建文件夾”，其中有文件名為“樣1-1,樣1-2,樣1-3,樣1-4”的數(shù)據(jù)，且追溯儀器使用記錄未見登記、未出報(bào)告。
十、計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)不符合要求。
（一）紫外分光光度計(jì)、高效液相色譜儀、氣相色譜儀、原子吸收分光光度計(jì)等均為單機(jī)版，均未配備審計(jì)追蹤功能。
（二）高效液相色譜儀色譜工作站是N2000，版本號(hào)是4.0，無賬戶登錄和分級(jí)權(quán)限控制，電腦系統(tǒng)未禁止剪切、刪除、重命名等功能，系統(tǒng)時(shí)間亦未鎖定。
（三）電腦系統(tǒng)無QA人員登錄賬號(hào)。
十一、數(shù)據(jù)管理和文件記錄。
（一）液相色譜儀（SH-10-03）工作電腦的回收站中發(fā)現(xiàn)有2018年5月25日刪除的2014年3月的梔子檢驗(yàn)系統(tǒng)適用性試驗(yàn)數(shù)據(jù)。企業(yè)整改未針對(duì)防止刪除數(shù)據(jù)問題再次發(fā)生采取預(yù)防措施。
（二）QC實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)臺(tái)賬、取樣臺(tái)賬，QA變更臺(tái)賬、偏差臺(tái)賬均為Word格式的電子版本，儲(chǔ)存上述臺(tái)賬的電腦無權(quán)限管理設(shè)置。經(jīng)現(xiàn)場核對(duì)，中藥材檢驗(yàn)臺(tái)賬中部分批次檢驗(yàn)結(jié)果項(xiàng)目為空白，檢驗(yàn)臺(tái)賬中部分中藥材批次信息與原輔料臺(tái)賬中的相應(yīng)信息不一致。
十二、QC實(shí)驗(yàn)室管理不符合要求
1.查看6批五維他口服溶液含量測定高效液相圖譜，檢測前未進(jìn)行色譜條件與系統(tǒng)適用性實(shí)驗(yàn)，檢測時(shí)對(duì)照品和樣品配制1份、進(jìn)2針。
2.物料部分檢測項(xiàng)目委托鄂州市食品藥品檢驗(yàn)檢測中心檢驗(yàn)，但現(xiàn)場不能提供相關(guān)檢測報(bào)告。
3.高效液相色譜儀和紅外光譜儀電腦時(shí)間未鎖定，高效液相儀未進(jìn)行計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)驗(yàn)證，紅外光譜儀電腦使用日志存在修改電腦時(shí)間現(xiàn)象。
參考文獻(xiàn)來源于：制藥微生物檢測
質(zhì)量控制部
2019年06.03
